为规范和促进真实世界证据在药品宁静性评价中的应用，凭据国家药品监视治理局事情部署，评价中心组织制定了《真实世界数据支持药品宁静性主动监测的一般原则》（见附件）。凭据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则宣布法式的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监视治理局审查同意，现予宣布，自宣布之日起施行。
附件
真实世界数据支持药品宁静性主动监测的一般原则
为促进真实世界数据在药品宁静性评价中的应用，指导药品上市许可持有人（以下简称“持有人”）规范开展药品宁静性主动监测研究，制定本指导原则。
本指导原则中“药品宁静性主动监测”（以下简称“主动监测”）是指接纳连续有组织的方式，主动收集一个或多个来源的数据，进而利用数据发现未知风险信号，评价新发现的风险信号，描述药品的宁静特征、评估药品风险的历程。
本指导原则仅代表当前的看法和认识，随着药品羁系科学研究的不停深入，本指导原则中的相关要求及内容也将不停完善。
一、主要目的?
主动监测常用于研究以下药品宁静性问题：（1）是否存在新的风险信号；（2）发现的风险信号是否组成新的宁静风险；及/或（3）新的宁静风险的特征及影响因素等。主要包罗：
信号发现（信号检测）：利用主动监测数据，发现或识别药品与某个或某类不良事件之间的新的潜在因果关系，或两者之间已知关联的新变化（如不良反映的频率、连续时间、严重水平等改变）。
信号评价：利用主动监测数据及其他可获得的数据资源对风险信号进行评价，综合判断信号是否已组成新的药品宁静风险。
风险评估：利用主动监测获取的数据及其他相关信息对“新的药品宁静风险”开展综合评估，描述其性质、频率和严重水平，了解风险的特征和影响因素等。
二、数据来源及类型?
基于上市药品宁静性评价目的、数据质量及可及性等因素，主动监测可收集差异来源、类型的真实世界数据。凭据数据形成的原因，可分为研究特定宁静性问题形成的数据、通例诊疗历程形成的数据、其他研究/治理目的形成的数据。
（一）研究特定宁静性问题形成的数据
基于预先设定的研究目的，通过制定统一的变量界说尺度和收集模式，获取与特定药品宁静性问题相关的数据，获取要领包罗但不限于哨点监测、药物/处方事件监测、挂号等。
1. 哨点监测
指在牢固所在（哨点）通过查阅医疗纪录或访谈医生、患者等形式，从现场获取更为完整、全面的药品不良反映/事件数据的要领。哨点监测可以获取自发陈诉方式难以获得的数据，如某些特殊疾病患者亚群的数据。此外，在特定医疗机构还可以收集药物滥用等信息。
2. 药物/处方事件监测
接纳视察性行列研究要领，不干预干与医师的诊疗行为，凭据处方数据确认每个患者，向处方医生或患者发送随访视察表，并获取患者用药与结局信息，如人口统计学信息、适应症、用药连续时间、剂量、临床事件、停药原因等。其优点一是可在一定水平降低选择性陈诉的影响，二是可识别其他要领难以识此外药品不良反映，包罗潜伏期较长的不良反映。其局限性是医师或患者的应答率低、失访率较高、收集的信息种类疏散，可能导致重要信号不明确。
3. 挂号
接纳有组织的系统和视察性研究要领，收集使用某种特定药品（药品挂号）或患有特定疾病（疾病挂号）人群的特定结局发生历程的数据。挂号数据在评估稀有疾病人群、稀有病治疗药物或特殊人群风险信号时具有一定优势。同时，通过与已有外部数据（处方数据库、国家癌症注册数据、死亡挂号等）链接，可富厚挂号数据库的袒露、协变量、效应修饰因子、结局信息。
（二）通例诊疗历程形成的数据
医院电子病历系统数据（Electronic Medical Record，EMR）、医保数据、区域康健医疗数据等均为通例诊疗历程形成的数据，可用于支持主动监测。此类数据包罗但不限于以下类型：
1. 医院电子病历系统数据
患者在医疗机构接受诊疗服务历程中所发生的纪录，包罗患者人口学特征、诊断、医嘱、实验室检验、影像学检查等数据，通常以结构化及/或非结构化的形式泛起。
2. 医保数据
各级医保部门建设的医保理赔数据库，涵盖参保人群基本信息、门诊和住院疾病诊断、处方用药、诊疗项目、结算等结构化字段的数据。
3. 区域康健医疗数据
整合利用某个区域内多来源真实世界数据，包罗医疗机构、医保及其他来源的公共卫生数据，有助于获取该区域更多患者、越发全面的药品不良事件信息，可弥补单一来源数据人群代表性相对不足等问题。
4. 居民电子康健档案
居民接受医疗卫生服务历程中发生的电子化纪录，是以居民小我私家康健为焦点、贯串整个生命历程、涵盖种种康健相关因素的系统化数字文档纪录，包罗小我私家基本信息、康健体检纪录、医院诊疗纪录、重点人群康健治理及其他卫生服务纪录等。
（三）其他研究/治理目的形成的数据
因其他研究/治理目的形成的真实世界数据，如包罗药品宁静性评价所需的信息，也可用于主动监测，实现数据的分析利用。此类数据包罗但不限于以下类型：
1. 死亡挂号数据库
政府或相关机构用于纪录公民死亡信息的数据库，详细纪录了与死亡事件相关的信息，包罗死亡时间、所在、死因、年龄、性别等。
2.公共卫生监测数据库
由政府部门或公共卫生机构建设关于人群康健状况和公共卫生事件的数据库系统，如慢性非熏染病监测、免疫接种不良事件监测等，通过连续、系统收集疾病或其他公共卫生事件信息，了解其漫衍和流行趋势。
3. 其他数据
因其他目的开展研究形成的数据，例如因其他宁静性问题而开展的药品上市后研究、主动监测等形成的数据；以及可穿着设备、移动APP/设备等途径收集的康健数据等，若包罗本次宁静性评价所需的信息，也可作为主动监测的数据来源。
三、适用规模
实施主动监测收集的真实世界数据及产出的真实世界证据，可用于发现未知风险信号，评价新发现的风险信号，描述药品的宁静特征、评估药品风险等，以及用于支持修改药品说明书、识别高风险人群、指导临床合理用药等多种决策。真实世界数据支持主动监测的主要适用规模如下：
（一）发现可疑风险信号
通过对种种途径收集获得的医院电子病历系统数据、医保数据等真实世界数据，借助统计模型、人工智能等大数据挖掘技术开展信号检测，可实时发现新的药品宁静风险。需重点关注的可疑信号主要涉及：
1. 新发现的非预期、严重不良事件或已知不良事件的严重水平明显增加或频率显著升高等；
2. 新的药物相互作用（包罗：药物-药物、药物-食物、药物-医疗器械等）；
3. 涉及新的潜在高风险人群等。
（二）评价新发现的风险信号、评估药品风险
针对新发现的风险信号，获取药品上市后临床使用形成的真实世界数据，可用于评价新发现的风险信号、评估药品风险，具体包罗：
1. 明确药品与不良事件的因果关系，识别风险信号是否由目标药品导致。
2. 量化潜在的或已识此外药品风险。如盘算潜在的或已识此外药品不良事件发生率，描述其严重水平、连续时间、人群漫衍等特征。若为已确认的风险，还可与对照人群进行比力获得相对危险度或率差。
3. 描述药品风险特征、分析影响因素等。分析可能引起药品风险、增加风险发生频率或严重水平的危险因素，包罗效应修饰因子。
4. 评估稀有及/或迟发的不良反映风险。通常上市前临床研究纳入的患者例数有限、随访时间较短，往往难以发现稀有及/或迟发的药品不良反映。药品上市后，不停累积形成的大样本真实世界数据具有纳入人群广泛、随访时间长的特点，可用于相关风险的评估。
（三）评估特殊人群用药风险
由于伦理等问题，孕妇、儿童、老年人、肝或肾功效不全等人群一般不作为上市前临床试验的受试者，其用药的宁静性常缺乏上市前临床研究数据/证据支持。实施主动监测收集特殊人群在临床诊疗历程中发生的真实世界数据，可用于评估其临床用药风险。
（四）评估药物相互作用风险
在临床实践中，常存在两种或两种以上药物同时或序贯使用的情形。差异药物之间可能存在药效或毒性作用的协同、相加或拮抗，以及药动学的相互作用，从而影响药物治疗效果或增加用药风险。上市前临床试验对联适用药的研究较为有限，难以发现或评价潜在的药物相互作用。基于主动监测收集真实世界数据，可用于对药物与药物的相互作用风险进行评价。同样可用于评价药物与食物、药物与医疗器械等的相互作用风险。
（五）描述药源性疾病流行情况
药物性心、肝或肾等重要脏器损害以及药物导致的严重血液系统损害、严重过敏反映等药源性疾病，影响患者临床用药宁静，甚至可能危及生命。实施主动监测可获得更为全面、详尽的不良事件数据，可用于描述其发病率、患病率、地域漫衍、时间趋势等流行情况，为药品宁静羁系和临床宁静用药提供参考。
（六）对风险控制措施开展后效评估
针对已确认的宁静风险，基于主动监测数据对接纳药品风险控制措施前后的不良反映发生率、严重水平等进行比力，为评估药品风险控制措施的有效性提供依据。
四、实施流程
针对需研究的药品宁静性问题，首先应评估自发陈诉及其他已有数据及资料（文献报道、上市前研究及已有上市后研究数据及结果）是否可以满足要求；当已有数据及资料不足时，可开展主动监测进一步获取真实世界数据。
主动监测的实施流程一般包罗：明确研究目的；制定研究方案；确定适宜的真实世界数据来源和类型；获取主动监测数据；开展数据治理/数据治理，构建研究数据集；基于研究方案进行统计分析，开展信号检测、信号评价、风险评估，制订风险治理措施等（见下图）。
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图?药品宁静性主动监测的一般流程
（一）明确研究目的
主动监测数据可用于发现未知风险信号，评价新发现的风险信号，描述药品的宁静特征、评估药品风险等。基于主动监测数据开展药物流行病学研究，可产出用于支撑羁系决策的证据。
（二）制定研究方案
主动监测通常需要组建多学科交织的研究团队，涵盖如临床医学、药学、药物流行病学及生物统计等领域专家。研究方案应重点明确研究变量界说和统计分析计划。基于差异的研究问题，所需的研究变量和要害数据要素差异。对于信号检测，通常需要至少确定药物袒露和不良结局相关信息；而信号评价、风险评估可接纳传统药物流行病学要领，在研究方案中应明确拟使用的流行病学设计类型、研究要害变量（研究人群、目标药品、对照、结局事件、要害协变量）及其对应的数据要素。
（三）确定数据来源/类型
针对研究方案中所确定的要害数据要素，开展数据适用性评估，确定拟接纳的真实世界数据来源/类型（例如医院电子病历系统或医保数据等）及获取方式。
差异的数据源和数据类型的质量和所涵盖的数据元素差异，应就具体研究问题对数据是否适用进行评估，凭据评估结果选择合适的数据源、数据类型。
数据的适用性评估主要包罗数据可及性、相关性和可靠性等。一般而言，考虑到研究成本和可行性，优先评估已有数据（如医院电子病历系统数据、医保数据或已有的患者挂号数据等）对当前研究的适用性。若已有数据缺乏主动监测所需要害变量或质量未到达研究需求，可以考虑进行前瞻性数据收集，或适当调整研究设计。
（四）数据获取与数据治理/治理
针对差异来源和类型的真实世界数据，数据获取与数据治理/治理方式差异。
1. 研究特定宁静性问题形成的数据
对于研究特定宁静性问题形成的数据，此类数据通常需前瞻性收集，在收集历程中同步实施数据治理以保证数据质量。数据收集及治理内容一般包罗：制作病例陈诉讲明确拟收集的数据内容；制定尺度化的数据收集手册如变量界说、丈量方式与时间、数据核查流程等；制作数据收集系统，确定合适的数据录入方式；定期开展数据核查、疑问数据反馈等数据治理等。
2. 通例诊疗历程形成的数据
对于通例诊疗形成的诊疗数据，可以接纳人工摘录或电子化等方式，基于明确的数据提取方案获取。数据提取方案应包罗拟提取变量及其存储模块。针对提取到的数据，研究者应开展完整性和准确性核查。
通例诊疗历程形成的数据获取可考虑两种方式：一是针对具体的宁静性问题从医院电子病历系统数据提取特定药品医嘱处方纪录及特定诊断、临床检测异常值等相关数据，用于药品宁静性评价。二是不针对具体宁静性问题，综合考虑一类或多类宁静性问题，将提取到的相关数据治理后构建研究型数据库；后续针对具体宁静性问题，构建数据集，二次筛选数据开展研究。
应注意，此类数据的发生并非基于研究问题，通常无法直接进行分析，还需经过数据治理将原数据转化为适用于当前主动监测研究的数据库或数据集。数据治理历程主要包罗数据链接、数据尺度化（制定变量字典）、数据结构化（文本信息结构化）规则以及数据处置惩罚（异常值、极端值、矛盾数据等）。开展数据治理时应注意个体隐私掩护和数据宁静，并遵循准确性、透明性、一致性和可重复性等原则。
3. 其他研究/治理目的形成的数据
此类数据来源较多，基于差异来源的研究/治理目的形成的数据，其数据获取和治理/治理方式差异。通常死亡挂号数据库、公共卫生监测数据库的获取与治理可参照通例诊疗历程形成的数据；如接纳其他研究目的形成的数据，则应凭据当前研究目的重新进行信息提取以及须要的数据治理。
此外，如单一数据来源不能满足宁静性评价的需求，需从两个或多个数据源获取相关数据，经治理后用于主动监测。此时应注意多源数据间的是否可以有效链接并整合运用。其次，还应针对数据治理历程开展质量评价，包罗但不限于是否有清晰明确、合理的数据清理规则及流程、变量字典的合理性、文本结构化结果验证准确性等。数据治理历程的质量评价内容可参考已宣布的相关指导原则。
（五）数据分析与利用
基于所构建的研究型数据集，遵循预先制定的统计分析计划，开展统计分析。在数据分析历程中，如果违背了原有计划，应说明原因并陈诉调整的内容，保障研究的清晰透明和可重复性。
实施主动监测收集的真实世界数据及产出的真实世界证据，可用于发现未知风险信号，评价新发现的风险信号，描述药品的宁静特征、评估药品风险等，以及用于支持修改药品说明书、识别高风险人群、指导临床合理用药等多种决策。具体可见本指导原则第三章“真实世界数据支持主动监测的适用规模”。
五、其他考虑
（一）对数据的一般要求
实施主动监测时，应首先明确需获取的真实世界数据要素并评估其适用性。
1. 数据要素
研究所需数据要素简直定，应基于具体的宁静性问题，遵循须要和最小化原则。一般而言，可考虑以下方面：可疑药品和其他药品使用信息（剂量、给药途径、疗程等），用药人群和对照人群的人口学信息、不良事件信息、其他治疗、合并疾病、检验检查及生命体征等信息。涉及中药的信号发现或评价，需考虑是否要纳入中药相关信息如：患者病证信息、中药处方组成、剂型、用法用量、中医临床结局指标等。
在保证研究结果有效性和可靠性的情况下，凭据研究问题和数据可及性，选择性地收集须要信息，可制止资源的浪费，加速真实世界证据的发生。
2. 数据适用性评估
应考虑差异研究目的对数据的颗粒度、维度及质量等的要求，合理设定数据适用性评估的尺度。信号评价、风险评估对数据的颗粒度、维度及质量等的要求通常高于信号检测。数据适用性评估一般可考虑以下因素：
（1）人群代表性
数据库应尽可能笼罩实际临床中的药品使用人群。差异地域、医院级别、诊疗模式、医保政策、数据来源等因素均可能影响数据库涵盖患者人群的特征，从而影响主动监测结果的代表性。一般而言，医疗机构尤其是单一医疗机构的电子病历系统数据仅笼罩相应医疗机构就诊患者，其代表性通常不及整合多个地域差异级别医疗机构的多中心数据库或区域康健医疗数据。
（2）数据完整性
数据完整性是指评估数据库是否涵盖主动监测所需的要害信息及其缺失比例，如患者人口学信息、药物袒露、不良事件、随访、重要混杂变量等。通常来说，医疗机构的电子病历系统较详尽地纪录了患者院内用药的宁静性相关信息，但缺乏院外用药信息，且难以获得患者随访数据，在评估迟发型不良事件时存在一定局限性。医保数据库较完整地纪录了参保患者的就医行为，同时也涵盖患者院外自购报销药品信息，但通常缺乏用药时间、用药剂量以及患者症状、体征、检验检查结果等详细临床信息。
（3）数据的准确性
真实世界数据特别是通例诊疗历程形成的数据，由于数据的发生并非基于研究目的，数据的准确性受医生、患者、数据库治理者等多方影响，包罗原始数据是否准确、编码映射关系是否对应且唯一、数据值域是否合理等。研究者应评估药品袒露、不良事件等要害变量的准确性，例如盘算药品或疾病编码的灵敏度、特异度等验证指标。对中药开展主动监测，应特别注意中医方药、病证及临床诊疗术语界说和识别尺度的准确性。
（4）是否能获得可比对照人群
当评价不良反映与用药因果关系时，能否从数据库中获得可比的对照人群也是重要因素。通常考虑使用与待评价药品有相同适应症的同类药品、疾病病程相近的患者作为对照。例如，利用仅涵盖待研究药品用药人群的医院集中监测数据或专药挂号数据库，可描述不良反映特征、盘算药品不良反映发生率，但因缺乏非用药人群或对照药品使用人群信息，无法盘算相对风险，难以探索用药与不良事件的因果关系。
（5）不良事件数和数据库笼罩时长
当结局为稀有事件时，应评估是否能从数据库中获得足够数量的结局事件，以到达研究结果的预期精度；当评价恒久用药或潜伏期较长的药品不良反映时，还应考虑数据库笼罩时长是否足以视察到不良事件的发生，以确保药品与潜在不良反映的关联合理性。
此外，通过链接多源真实世界数据或开展须要前瞻性随访进一步收集数据，可改善数据的适用性。多来源的数据进行相互增补和验证，可提高研究结果的证据强度。
（二）用于信号检测的考虑
信号检测的焦点是从大量用药信息中识别出潜在可疑不良反映风险信号。常见信号检测要领主要有比例失衡法、处方序列对称分析要领（Prescription Sequence Symmetry Analysis，PSSA），序贯统计检验要领（Sequential Probability Ratio Test，SPRT），有监视的机械学习要领和树状扫描统计量（Tree-Based Scan Statistic，TreeScan）等。
比例失衡法可分为频数法、贝叶斯法，常用的频数法包罗：比例陈诉比法（Proportional Reporting Ratio，PRR）、陈诉比值比法（Reporting Odds Ratio，ROR）、综合尺度法等；常用的贝叶斯要领包罗：世界卫生组织乌普萨拉监测中心（WHO-UMC）应用的信息身分法（Information Component，IC），以及美国FDA接纳的多项伽马泊松漫衍缩减法（Muti-Item Gamma Poisson Shrinker，MGPS）等。
在信号检测历程中，药品-事件的关联性可能受到混杂因素滋扰，可考虑接纳回归模型、倾向性评分（Propensity Score，PS）匹配、疾病风险评分（Disease Risk Score，DRS）等要领进行混杂控制。针对稀有不良反映信号，通常考虑获取更大样本量的主动监测数据，以及用人工智能技术和更敏感的分析要领。
（三）用于信号评价/风险评估的考虑
信号评价的目的是确认用药与不良事件发生的因果关系。风险评估的主要目的是识别、定性或定量描述药品宁静风险，分析药品宁静性特征，以及评估风险控制措施实施效果。
1. 流行病学设计
基于主动监测数据开展信号评价/风险评估，可接纳视察性流行病学研究设计，包罗行列研究、病例对照研究及其衍生设计类型等。
设计类型的选择取决于具体的研究问题。研究设计阶段应合理选择并界说研究人群、袒露、对照、不良事件与混杂等研究要害变量，从设计阶段尽量控制潜在的偏倚与混杂，包罗但不限于：①优选新发病例或新用药者设计，可有效控制选择性偏倚、非死亡时间偏倚；②选择可比对照，尽量选择与待评价药品相同适应症、病情水平相近的阳性对照，以淘汰适应症偏倚；③界说研究设计相关时间点，如研究工具基线评估时间窗，药物相关的袒露期、诱导期、洗脱期，随访起止时间等。建议研究者绘制研究时间轴，全面、直观地展示研究设计细节；④考虑并明确界说随访期可能泛起的用药状态变化，包罗换药、停药、加载等；诱导期、洗脱期，随访起止时间等。建议研究者绘制研究时间轴，全面、直观地展示研究设计细节。
2. 统计分析
研究者应基于研究目的、数据适用性评估结果、研究设计类型等，提前制定统计分析计划（Statistical Analysis Plan，SAP），不应凭据纳入数据的情况改变统计分析计划。统计分析计划应包罗但不限于：样本量盘算、分析数据集界说、干预/袒露与对照界说、已知和未知偏倚混杂的识别与控制、结局变量界说、缺失数据处置惩罚要领、主分析模型、假设检验水平、检验效能、亚组分析、敏感性分析、定量偏倚分析等内容。
统计分析历程，应重点考虑如何有效地控制和评价偏倚对结果的影响，从而准确评估药品风险信号。常用的统计模型包罗但不限于Logistic回归、Poisson回归、倾向性评分要领、疾病风险评分、工具变量等。差异的统计分析模型适用条件差异，优势和局限性存在差异。应基于拟回覆的研究问题和数据特征，选择合适模型处置惩罚潜在偏倚。基于真实世界数据的主动监测，由于患者病情变化和依从性等问题，常存在多药联用和用药变化（例如换药、停药、加载等）等庞大用药模式，特别在中西医结合治疗场景中，中西药联合使用，且用药方案动态调整。此时统计模型选择应考虑如那边置惩罚多药联用和用药变化引入的高维时间依赖性混杂。另外，还应注意诸如选择性偏倚、缺失数据、残余混杂等其他视察性研究的常见偏倚。一般而言，除主分析外，应考虑接纳定量偏倚分析、敏感性分析等方式评估潜在偏倚对结果的影响，探讨结果的稳健性。对于稀有不良反映的评价，还需特别关注结局事件数量对模型结果预计的预期精度的影响。
3. 其他需考虑的因素
信号检测获得的信号，仅说明用药与不良事件之间的因果关系具有潜在的可能性，尚不能明确风险真实存在。
基于主动监测数据开展信号评价，需结合信号的合理性、陈诉的可信度、不良事件的严重水平与临床预后等因素，以及其他相关数据及资料。
基于主动监测数据开展风险评估，需综合考虑证据质量，并充实结合现有其他相关证据，评估风险的严重性、发生频率、可预测性、可预防性和可逆性；其他同类药品的可获得性、可替代性、支持关联性的其他证据（生物学合理性、关联一致性、剂量反映关系等）等。
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附：词汇表
附
词汇表
1. 真实世界数据（Real-World Data, RWD）：来自真实医疗情况，反映实际诊疗历程中患者康健状况和医疗服务历程的数据。
2.?真实世界证据（Real-World Evidence, RWE）：利用真实世界数据开展真实世界研究获得的用于临床和医疗决策的结果。
3.?通例诊疗形成的康健医疗数据：基于临床或治理目的收集的康健医疗数据，包罗医院电子病历数据、医疗保险数据等。
4. 统计分析计划（Statistical Analysis Plan，SAP）:对临床研究的统计学考虑及拟对数据进行统计分析的清晰描述。
5. 混杂（Confounding）：指某一因素与结局事件和袒露均有关，但不是袒露与结局因果链上的中间变量。若混杂在组间漫衍不均衡，可能会歪曲（缩小或扩大）袒露与结局间的真实联系。
6. 倾向性评分（Propensity Score）：是指一种针对多个协变量进行调整来处置惩罚视察性研究中组间协变量不均衡的降维分析战略。
7. 工具变量（Instrumental Variable）:与内生解释性变量高度相关，但与随机误差项无关，对结局变量的影响只能通过影响处置惩罚因素实现的变量，可控制已知和未知的混杂因素。