中药改良型新药研究技术指导原则（试行）
一、概述
随着现代科学技术的进步，新技术、新工艺、新要领的应用，以及临床使用历程中对产物研究和认识的不停深入，围绕其临床应用优势和特点等开展中药改良型新药研究，推动已上市中药的改良与质量提升，对促进中药传承精华、守正创新、高质量生长具有重要意义。
中药改良型新药应当以临床价值为导向，围绕临床应用优势和特点进行。基于有效性的改良，指提高已获批功效主治的有效性或者新增功效主治。基于宁静性的改良，指不降低疗效的前提下，针对性地降低临床应用中已泛起的宁静性风险，最终提高获益风险比。基于依从性的改良，指患者难以使用或者不愿坚持使用的已上市中药，改良后在有效性、宁静性不降低的情况下使其依从性获得实质性的提高。基于促进情况掩护、提升生产宁静水平等的改良，指在有效性、宁静性不降低的前提下，对剂型、生产工艺、使用溶媒等进行改良，以淘汰情况污染、保障宁静生产等。
中药改良型新药的研发是在已上市中药基础上的再研究，应当基于对被改良中药的客观、科学、全面的认识，针对被改良中药存在的问题，或者在临床应用历程中新发现的治疗特点和潜力进行二次开发，应当遵循须要、科学、合理的原则，明确改良目的。多数情况下需要凭据主要的改良情形，结合改良目的、工艺变化情况、被改良中药的研究基础等进行评估，开展相应的临床研究。
本技术指导原则基于中药研发现状及实际研发需求，针对中药增加功效主治、改变已上市中药剂型、改变已上市中药给药途径，及已上市中药生产工艺或辅料等改变引起药用物质基础或药物吸收、利用明显改变等差异改良情形下的中药改良型新药研发的药学、药理毒理及临床研究相关技术要求进行论述，以期为中药改良型新药研发提供技术指导和参考。本技术指导原则仅代表羁系部门当前对中药工业特点和中药研发纪律的认识，随着相关规则的更新和实践经验的积累，本技术指导原则也将随之更新与完善。
二、关于“中药增加功效主治”
中药增加功效主治是指增加新的主治病证或原主治病证下新的治疗目标等；或原功效主治为中医术语表述，改良后拟新增用于现代医学疾病的适应症。此外，针对原功效主治进一步精准限定疾病人群特征或疗效作用特点等，可参照中药增加功效主治研发。
考虑以上改良情形大多来自于临床实践中的新发现，应当有RM新时代手机版理论和人用经验的支持依据，以说明立题依据的合理性。对于拟增加的功效主治，一般应当提供非临床有效性研究资料；若RM新时代手机版理论和人用经验支持依据充实的，可不提供非临床有效性研究资料。延长用药周期或者增加剂量的，应当提供非临床宁静性研究资料。上市前已进行相关的非临床宁静性研究且可支持其延长周期或者增加剂量的，可不进行新的非临床宁静性研究。临床试验方面，对于人用经验支持依据充实的，可直接开展Ⅲ期临床试验。
申请人不持有已上市中药申请增加功效主治的，除针对新功效主治的研究外，还应当参照同名同方药研究技术指导原则有关要求，开展相应研究。在临床试验申请前，申请人可凭据相关法式提出与药审中心的相同交流。
三、关于“改变已上市中药剂型的制剂”
指在给药途径稳定的情况下改变剂型的制剂。
结合临床治疗需求、药物理化性质及生物学性质，明确剂型选择的合理性依据。若涉及新的主治病证，还应当围绕拟增加的功效主治，说明新剂型选择的合理性和须要性。
1.基于有效性的改良
提高已获批功效主治有效性的，应当同时考虑改良对宁静性的影响。
应当通过药效学对比研究获得提示有效性提高的开端
证据，并凭据改良的具体情况考虑开展非临床宁静性研究。应当按现行技术要求开展临床试验，至少开展Ⅲ期临床试验。原则上应当与被改良中药对照进行优效性设计，以说明针对原功效主治的有效性优于被改良中药。 ?
2.基于宁静性的改良
一般应当基于被改良中药的所有宁静性信息和研究资料的分析，通过工艺、辅料或者剂型等的改变，降低宁静性风险。
通常应当进行药学对比研究。若改良涉及生产工艺、辅料等改变引起药用物质基础或药物吸收、利用明显改变，应当同时进行相关的非临床宁静性对比研究。
若被改良中药上市前及上市后均未进行相关的非临床宁静性研究，且在应用历程中存在明显宁静性担忧的，如处方含毒性药味或者现代研究发现有明显毒性的药味、临床上泛起严重不良反映，应当考虑进行相关的非临床宁静性研究。
至少应当开展Ⅲ期临床试验，证实在有效性未降低的情况下，改良后较被改良中药显著地降低了重要的宁静性风险，同时未增加新的不行接受的不良反映。
3.基于依从性的改良
一般不包罗剂型的简朴互改（如胶囊剂与片剂互改等），
通常应当有相关依据说明改良后依从性可能获得实质性提高。可针对用法特殊而使用未便的制剂（如服用前需浸泡及煎煮处置惩罚等）进行改良；或针对特定人群（如吞咽困难者等）开发新的剂型等。
勉励开发切合儿童生长发育特征及用药习惯的儿童用新剂型。
药理毒理方面参照“2.基于宁静性的改良”相应要求开展研究。
仅以提高依从性为改良目的者，若通过对比研究显示改剂型后药用物质基础和药物吸收、利用无明显改变，且被改良产物为临床价值依据充实的，如按药品注册治理要求开展临床试验后批准上市的品种、现行版《中华人民共和国药典》收载的品种以及获得过中药掩护品种证书的品种（结束掩护期的中药掩护品种以及切合中药品种掩护制度有关划定的其他中药掩护品种），无需开展临床试验。
不切合上述情况或被改良中药有明显宁静性风险担忧的，如处方含毒性药味或现代研究发现有明显毒性的药味，且未进行临床试验，也未收集惠临床使用的宁静性数据，同时说明书宁静信息项缺乏相关提示内容等情形，应当与药审中心相同，制定适宜的研发战略。
4.基于促进情况掩护、提升生产宁静水平等的改良
一般应凭据改良目的，开展相应研究，提供研究资料，说明改良后能够促进情况掩护、提升生产宁静水平等。药理毒理、临床方面可参照“3.基于依从性的改良”相应要求开展研究。
四、关于“改变已上市中药给药途径的制剂”
改变已上市中药给药途径的制剂，即差异给药途径或者差异吸收部位之间相互改变的制剂。其改良目的及立题依据可参考“改变已上市中药剂型的制剂”的相关要求。
因改变给药途径可能陪同着工艺变化导致物质基础或者吸收部位的变化，通常应当凭据中药新药的相关要求开展研究。
五、关于“已上市中药生产工艺或辅料等改变引起药用物质基础或药物吸收、利用明显改变的”
已上市中药生产工艺或辅料等的改变引起药用物质基础或者药物的吸收、利用明显改变的，应当以提高有效性或者改善宁静性等为研究目的，开展相应研究事情，如药学、药理毒理试验及Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验。
六、改良型新药药学研究基本要求
改变剂型、改变给药途径、改变生产工艺或辅料的中药改良型新药应当围绕临床应用优势和产物特点划分说明新剂型、新给药途径、新生产工艺或新辅料选择的合理性，并凭据研究情况，参照中药新药相关要求开展药学研究事情。生产工艺、辅料等发生改变的，应当说明相关变化情况，参照已上市中药药学变换研究技术指导原则相关要求进行研究、评估，提供研究资料。中药改良型新药的质量控制水平应当切合中药新药质量控制的要求，促进药品质量不停提升。
七、说明书的撰写
【功效主治】项撰写原则：对于无需开展临床试验的，
原则上应与所选被改良中药保持一致。须要时可在原说明书规模内，按现行相关技术要求进行删减或规范表述。对于开展了临床试验的，应当凭据临床试验结果确定说明书【功效主治】的表述。
【用法用量】项撰写原则：一般应当与所选被改良中药保持一致。若被改良中药【用法用量】表述不规范，应当在原说明书规模内，结合临床试验或人用经验情况规范表述。对于开展了临床试验的，应当凭据临床试验结果确定【用法用量】的表述。
“警示语”、【不良反映】【禁忌】【注意事项】等宁静信息项撰写原则：一般凭据被改良中药最新的说明书撰写相关内容。对于被改良中药宁静性相关内容存在不足或者缺失，影响宁静合理用药的，应当凭据《已上市中药说明书宁静信息项内容修订技术指导原则（试行）》进行完善。对于开展了临床试验的，还应当凭据临床试验结果，撰写相应的宁静性内容。
【临床试验】项撰写原则：对于开展了临床试验的，可视情况增加相应内容。